肉芽肿性睾丸炎,AFP阴性或低浓度AFP肝癌阳性率66.6%

发病原因

肉芽肿性睾丸炎比较少见,多发生于中年人。病因尚未阐明,患者常有睾丸损伤史,故可能为生殖细胞损伤后,产生或释放某种物质引起肉芽肿的形成,临床上可呈急性经过,睾丸呈明显的炎性肿痛,亦可进展缓慢,似睾丸肿瘤。

⑴AFP:AFP是当前诊断肝细胞癌最特异的标志物。AFP是胎儿时期肝脏合成的一种胚胎蛋白,当成人肝细胞恶变后又可重新获得这一功能。由于孕妇、新生儿及睾丸或卵巢的生殖腺胚胎癌亦可出现,入AFP对肝细胞肝癌仅有相对特异的诊断价值。因检测方法灵敏度的提高,在一部份肝炎、肝硬化及少数消化道癌如胃癌、结肠?⒁认侔┑茸?菩愿伟┮嗫刹獾玫团ǘ华FP。故AFP检测结果,必须联系临床才有诊断意义。
目前多采用放射免疫法或AFP单克隆抗体酶免疫快速测定法检测血清AFP含量,正常人血清中可没理微量,小于20μg/L水平。肝细胞癌增高者占70~90%。通常AFP浓度与肿瘤大小有相关,但个体差异较大,一般认为病理分化接近正常肝细胞或分化程度极低者AFP常较低或测不出。国外公认标准往往偏高,易于漏诊。我国重视中等和低浓度AFP增高的动态观察。临床实践中对AFP低浓度者常须结合影像诊断技术进行随访,有助于及早确立诊断。肝癌常发生在慢性活性肝病基础上故须加以鉴别。慢性肝炎,肝炎后硬化有19.9%~44.6%患者AFP增高,浓度多在25~200μg/L之间,良性肝病活动常先有丙转氨酶明显升高,AFP呈相随或同步关系,先高后低,一般在1~2月内随病情好转,转氨酶下降,AFP随之下降呈“一过性”。有时良好肝病活动AFP亦可呈反复波动、持续低浓度等动态变化,但必须警惕肝病活动的同时可能有早期癌存在。
⑵其他肝癌标志物的检测:近年来现血清AFP阴性的原发性肝癌有增多趋势,因此,开发更新、更特异、更敏感的标志物已成为紧迫的课题,寻找癌胚特性的同工酶及异质体;寻找特异亚组成成份为当前肝癌血清标志物研究的方向。近年来国内外报道对肝癌诊断具有较高价值的有:
①r-GT同工酶:应用聚丙烯酰胺梯度电泳分离法可显示同工酶12条带。Ⅰ´、Ⅱ、Ⅱ´带是原发性肝癌的特异条带,阳性率为79.7%,AFP阴性者此酶阳性率为72.7%。
②甲胎蛋白异质体:目前以扁豆凝集素亲和交叉免疫自显影法测定AFP异质体诊断价值为高。有二种异质体即LCA非结合型和结合型。肝癌含AFP-N-L平均49.13±27.20%,<75%为肝癌诊断标准,阳性率86.0%,随病情恶化而降低。非癌肝病AFP-N-L为93.30±7.66%,假阳性率为1.6%。
③异常凝血酶原:肝脏合成凝血酶原无活性前体,经维生素K,r羧化为活性形式。肝癌时,肝癌细胞的微粒体内维生素K依赖性羧化体系功能障碍,羟化酶活力下降,导致谷氨酸羧化不全,从而形成异常凝血酶原。最近人们发现肝癌细胞自由具有合成和释放异常凝血酶原的功能。国内用放射免疫自显影法测定异常凝血酶原≥250μg/L,为标准,肝癌阳性率为69.4%,AFP低浓度和AFP阴性肝癌的阳性率分别为68.3%和65.5%,小肝癌符合率为62.2%,多数资料表明异常凝血酶原对原发性肝癌有较高的特异性性,各种非癌肝病、继发性肝癌及良性肝肿瘤的假阳性极低,可能成为有价值的肝癌标志物。
④血清岩藻糖苷酶:AFu属溶酶体酸性水解酶类,主要生理功能是参与岩糖基的糖蛋白、糖脂等生物活性大分子的分解代谢。AFu超过110Kat/L应考虑原发性肝癌,国内报道AFu诊断原发性肝癌的阳性率为81.2%,对AFP阴性肝癌和小肝癌阳性率分别为76.1%和70.8%,继发性肝癌、良性肝占位病变均阴性,但肝硬化、慢性肝炎的假阳性较高。
⑤M2型丙酮酸激酶:丙酮酸激酶是糖酵解中的关键酶,有L,R,M1M2型4种同工酶,胎肝及肝癌组织中主要是M2可视为一种癌胚蛋白,ELIS夹心法可测到Pg级微量灵敏度高的癌标志。正常值为575.8±259.5ng/L肝癌者较正常高5倍,在小肝癌阶段即明显增高,分化愈差M2-PyK值得高愈明显。阳性率5.2%,消化道肿瘤亦可升高,而肝炎、良性肝肿瘤不高。
⑥同工铁蛋白:同工铁蛋白在肝癌时由于肝癌细胞合成增多,释放速度加快故对肝癌诊断有一定意义。正常人为16~210μg/L300μg/L为诊断界值,肝癌患者72.1%超过此值,假阳性为10.3%,AFP阴性或低浓度AFP肝癌阳性率66.6%,<5cm的小肝癌阳性率62.5%。
⑦α-抗胰蛋白酶:人肝癌细胞具有合成分泌AAT的功能,当肿瘤合并细胞坏死和炎症时升高,用免疫过氧化酶技术显示肝癌时高于4000ng/L者占74.9%,良性肝病为3~10.9%,AFP阴性肝癌阳性率22.7%。
⑧醛缩酶同工酶A:肝癌时ALD-A出现并增高>800ng/ml时有助诊断,AFP阴性肝癌阳性率为73.6%。
综述上述肝癌标志物对原发性肝癌尤其是AFP阴性病例的诊断有辅助意义,但仍不能取代AFP在肝癌诊断中的地位。根据实践经验联合检测优于单检测,血清AFP检测联合1~2茂肝癌标志物即可明显提高原发性肝癌的阳性检出率。临床分析中尚应结合病史、影像诊断学或组织学资料综合判断,才能得出准确结论。
2.肝癌影像诊断学检查 ⑴实时超声显像
超声显像以其显示实质软组织脏器病变的灵敏度高和对人体组织影响小两大特点以及费用低廉而广泛用于临床,随小肝癌逐渐增大超声显像显示内部回声由低回声高回声、混合回声变化。直径小于2cm的肿瘤常见低回声结节型;2~3cm者显示低回声与周围回声频率相同;3~5cm者多为周围低回声;而5cm以上者多为高回声或混合回声。随肿瘤增大除上述多型性和多变性特点外,肝细胞癌尚具以下特征:①声晕
具有清晰的肿瘤包膜,结节中心呈比较均匀高回声而邻近包膜部位为一低回声暗环为“声晕”,系纤维包膜或解释为肿瘤周围血管。②结节中结节:在高回声型肿瘤区内具有不同回声的结节,提示肝细胞癌中生长的新瘤灶。超声显像在作肝癌定位外,并可显示门脉主干及其分枝内有否癌栓形成,了解肿块与大血管的解剖关系,有否癌肿播散及腹腔内淋巴结转移,对术前确定治疗方案,估计切除可能性及选择肝动脉栓塞适应证和术后监测复发均有重要价值。
近年来,彩色多普勒血流成像已广泛用于临床,除显示占位病变外尚可显示测量进出肿瘤的血流,以鉴别占位病灶的血供情况,推测肿瘤性质。超声导引下穿刺活检和瘤内局部注射已广泛用于小肝癌的诊断和治疗。采用高分辩率的术中超声显像可精确定位以提高手术切除率。
⑵电子计算机断层扫描
在各种影像检查中,CT最能反映肝脏病理形态表现,如病灶大小、形态、部位、数目及有无病灶内出血坏死等。从病灶边缘情况可了解其浸润性,从门脉血管的癌栓和受侵犯情况可了解其侵犯性,CT被认为是补充超声显像估计病变范围的首选非侵入性诊断方法。肝癌的CT表现,平扫表现:病灶一般为低密度,低于周围肝实质密度,部分病灶周围有一层更低密度的环影。结节型边缘较清楚,巨块型和混合型边缘多模糊和部分清楚。增强表现:静脉注射碘造影剂后病灶和肝组织密度得到不到程度的提高,谓之增强。包括:①动态增强扫描;采用团注法动态扫描或螺旋CT快速扫描,早期病灶呈高密度增强,高于周围正常肝组织时间10~30秒,随后病灶密度迅速下降,接近正常肝组织为等密度,此期易遗漏;病灶密度继续下降肝组织呈低密度灶,此期可持续数分钟,动态扫描早期增强图易于发现肿块直径小于1cm或1~2cm的卫星灶,亦有腲于小病灶的发现。②非动态扫描:普通扫描每次至少15秒以上,故病灶所处肝脏层面可能落在上述动态扫描的任何一期而呈不同密度,极大部分病灶落在低密度期,因此病灶较平扫时明显降低。门脉系统及其他系统受侵犯的表现:原发性肝癌门静脉系统癌栓形成率高,增强较长显示未强化的癌栓与明显强化的血液间差异大,表现条状充盈缺损致门脉主干或分支血管不规则或不显影像。少数病人有下腔静脉癌栓形成。肝门侵犯可造成肝内胆管扩张,偶见腹膜后淋巴结肿大,腹水等。肺部转移在胸部CT检查时呈现异常,比X线胸处敏感。
近年来新的CT机器不断更新,CT检查技术的不断改进,尤其是血管造影与CT结合技术如肝动脉内插管直接注射造影剂作CT增强的CTA(CT-Angiography)、於肠系膜上动脉或脾动脉注射造影剂于门静脉期行CT断层扫描,以及血管造影时肝动脉内注入碘化油后间隔2~3周行CT平扫的Lipiodol-ct,等方法,对小肝癌特别是1cm以的微小肝癌的检出率优于CT动态扫描。但上述多种方法中仍以CT平扫加增强列为常规,可疑病灶或微小肝癌选用CTA和CTAP为确诊的最有效方法。
⑶磁共振成像
肝癌时T1和T2驰豫时间延长,半数以上病例T1加权图肿瘤表现为较周围肝组织低信号强度或等信号强度,而在T1加权图上均显示高信号强度。原发性肝癌MRI的特性表现:①肿瘤的脂肪变性,T1驰豫时间短,T1加权图产生等或高信号,T2加权图示不均匀的高信号强度,病灶边缘不清楚,而肝癌伴纤维化者T1驰豫时间长则产生低信号强度。②肿瘤包膜存在,T1加权图表现为肿瘤周围呈低信号强度环,T2加权图显示包膜不满意。③肿瘤侵犯血管,MRI优点是不用注射造影剂即可显示门静脉肝静脉分枝、血管的受压推移,癌栓时T1加权图为中等信号强度,T2加权图呈高信号强度。④子结节在T2加权图为较正常肝实质高的信号强度。
⑷原发性肝癌血管造造影
非损伤性方法如超声、CT、MRI已能发现很多小肝癌。但血管造影在肝癌的诊断中仍占一定地位,对
2观以下的小肝癌造影术往往能更精确迅速地作出诊断。目前国内外仍沿用Seleinger经皮穿刺激股动脉插管法行肝血管造影,以扭曲型导管超选择成功率最高,为诊断肝癌,了解肝动脉走向和解剖关系,导管插入肝总动脉或肝固有动脉即可达到目的,如疑血管变异可加选择性肠系膜上动脉造影。如目的在于栓塞治疗,导管应尽可能深入超选择达接近肿瘤的供血动脉,减少对非肿瘤区血供影响。肝癌的血管造影表现有:①肿瘤血管和肿瘤染色,是小肝癌的特征性表现,动脉期显示肿瘤血管增生紊乱,毛细血管期示肿瘤染色,小肝癌有时仅呈现肿瘤染色而无血管增生。治疗后肿瘤血管减少或消失和肿瘤染色变化是判断治疗反应的重要指标。②较大肿瘤可显示以下恶性特征如动脉位置拉直、扭曲和移位;肿瘤湖,动脉期造影剂积聚在肿瘤内排空延迟;肿瘤包绕动脉征,肿瘤生长浸润使被包绕的动脉受压不规则或例僵直;动静脉瘘,即动脉期显示门静脉影;门静脉癌栓形成,静脉期见到门静脉内有与其平行走向的条索状“绒纹征”提示门静脉已受肿瘤侵犯,有动静脉瘘同时存在时此征可见于动脉期。血管造影对肝癌检测力取决于病灶新生血管多少,多血管型肝癌即使2cm以下或更小亦易显示。近年来发展有数字减影血管造影,即利用电子计算机把图像的视频信号转换成数字信号,再将相减后的数据信号放大转移成视频信号,重建模拟图像输出,显示背景清晰,对比度增强的造影图像。肝血管造影检查意义不仅在诊断,鉴别诊断,在术前或治疗前要用于估计病变范围,特别是了解肝内播散的子结节情况;血管解剖变异和重要血管的解剖关系以及门静脉浸润可提供正确客观的信息。对送煤手术切除可能性和彻底性以及决定合理的治疗方案有重要价值。血管造影检查不列入常规检查项目,仅在上述非创伤性检查不能满意时方考虑应用。此外血管造影不仅起诊断作用,有些不宜手术的患者可在造影时立即进行化疗栓塞或导入抗癌药物或其他生物免疫制剂等。
⑸放射性核素显像
肝胆放射性核素显像是采用γ照像或单光子发射计算机断层仪近年来为提高显像效果致力於,寻找特异性高、亲和力强的放射性药物,如放射性核素标记的特异性强的抗肝癌的单克隆抗体或有关的肿瘤标志物的放射免疫显象诊断已始用于临床,可有效的增加放射活性的癌/肝比;99mTc-PMT(99mTc-吡多醛五甲基色氨酸)为一理想的肝胆显像剂,肝胆通过时间短,肝癌、肝腺瘤内无胆管系统供胆汁排泄并与PMT有一定亲和力故可在肝癌、肝腺瘤内浓聚停留较长时间,在延迟显像时肝癌和肝腺瘤组织中的99mTc-PMT仍滞留,而周围肝实质细胞中已排空,使癌或腺瘤内的放射性远高于正常肝组织而出现“热区”。故临床应用于肝癌的定性定位诊断;如用于AFP阴性肝癌的定性诊断;鉴别原发性和继发性肝癌;肝外转移灶的诊断和肝腺瘤的诊断。由于肝细胞癌阳性率仅60%左右,且受仪器分辩力影响,2cm以内的病变尚难显示,故临床应用尚不够理想。
3.肝组织活检或细胞学检查
近年来在实时超声或CT导引下活检或细针穿刺行组织学或细胞学检查,是目前获得2cm直径以下小肝癌确诊的有效方法。但近边缘的肝癌易引起肝癌破裂,此外,并有针道转移的危险。
综上所述,若AFP明显升高,加上典型超导图像可初步诊断原发性肝癌;对AFP阴性或低浓度者应适当选择AFP以外的肝癌标志物,影象诊断亦有定性、定位诊断价值,CT检查造影剂增强或动态增强扫描,有助于肝癌诊断。磁共振的特征性表现可助肝癌的诊断和鉴别诊断,放射免疫显象诊断有较高特异性。微小肝癌的诊断和与某些小的良性病变的鉴别尚有待深入研究。

至今肝脏炎性假瘤确切的病因仍不清楚,可能与创伤、感染及免疫变态反应等因素有一定关系。

肉芽肿性睾丸炎

1.感染学说
临床上IPT可有发热、白细胞升高、血沉加快、血浆C反应蛋白增加等炎性反应的表现。有报道复发性胆管炎伴有IPT,可推测胆管上行性感染所致的化脓性炎症过程与上述表现有关。Horiuchi收集文献20例肝脏IPT中,有7例伴发闭塞性静脉炎,即炎性假瘤的门静脉属支发生由多量组织细胞形成的肉芽肿性静脉炎,致管壁增厚,管腔狭窄,从而认为微生物可源自食物或炎性病灶,经血流到达门静脉,其后在肝实质内逐渐发展成上述闭塞性静脉炎及肉芽肿性炎症。此外,不少学者认为肉芽肿型肝脓肿的坏死组织周围有组织细胞、巨细胞及胶原纤维化,酷似炎性假瘤,应属炎性假瘤的范围。

肉芽肿性睾丸炎比较少见,多发生于中年人。病因尚未阐明,患者常有睾丸损伤史,故可能为生殖细胞损伤后,产生或释放某种物质引起肉芽肿的形成,临床上可呈急性经过,睾丸呈明显的炎性肿痛,亦可进展缓慢,似睾丸肿瘤。

2.免疫反应学说
IPT组织学上有大量浆细胞出现,从而考虑可能是一种内源性或外源性因素所致的免疫病理反应。许多学者认为上述的闭塞性静脉炎变化与Riedel甲状腺炎、特发性腹膜后纤维化和纵隔纤维化等的血管改变的性质相同,是一种自身免疫性疾病。国内的病例中,也均有多例闭塞性静脉炎发生,这些血管变化可能与免疫或感染有关,或两者兼有。

病变

发病机制

肉眼观,睾丸体积增大,鞘膜呈局灶性或弥漫性增厚,鞘膜腔积液。切面可见病变睾丸呈弥漫或局限性灰白或黄褐色。镜下,细精管破坏,有由大量上皮样细胞、淋巴细胞、浆细胞、组织细胞和一些多核巨细胞与中性粒细胞形成的结核样结节,结节中央可见退化的精子,肉芽肿周围纤维组织增生,细精管的基底膜纤维性增厚,间质内有大量淋巴细胞和浆细胞浸润及纤维组织增生。

IPT的基本病理特征是炎性增生肿块,主要由纤维基质和浆细胞为主的各种慢性炎性细胞浸润所构成的局灶性病变,多呈圆形或椭圆形,直径1~25cm,文献报道最大者为25cm×25cm×13cm。近年因B超等影像技术普遍应用而易被发现,多为直径2~4cm左右的小型病灶。IPT多见于肝脏表面,可与腹壁、膈肌和周围组织有炎性粘连;少数可位于肝实质深部或第一、二肝门附近。肝脏炎性假瘤具有完整包膜,界限清楚,坚硬、质韧,其切面光滑平整,呈灰白色或黄色。镜下可见浆细胞、组织细胞、成纤维细胞及环状细胞等各种炎性细胞。病变周围有明显炎症及纤维组织增生,有的可能是大量肝细胞坏死,但液化少见。肝脏通常无肝硬化。

流行性腮腺炎性睾丸炎

炎性假瘤的细胞成分,在不同病例各不相同。Someren根据其细胞成分将IPT分为3种组织类型:①以弥漫致密的纤维增生为主的称为硬化性假瘤;②以组织细胞占优势者称黄色肉芽肿;③以浆细胞为主的称为浆细胞肉芽肿。目前尚不明确这些组织类型与临床过程有何密切的相关性。

流行性腮腺炎性睾丸炎为约1/4的成人流行性腮腺炎可并发睾丸炎,而青春期前儿童患者合并睾丸炎者较少。病变的睾丸在急性期呈间质水肿及中性粒细胞、淋巴细胞和组织细胞浸润;细精管扩张,腔内含有同样炎细胞。40%~60%的病例可转变为慢性,细精管造精细胞消失,间质淋巴细胞浸润,并发生纤维化和玻璃样变,因此睾丸萎缩而丧失生精功能。所幸本病大多数为单侧而不影响生育能力,如双侧睾丸受累,则可引起不育。

文献报道该病发病以儿童多见,患者多为单发病灶,部分为多发。大多数病人主要临床表现有上腹部疼痛、间歇性发热伴消瘦。部分病人有疲劳、不适、恶心、呕吐等症状,约10%的病人有黄疸。体检时部分病人可触及质韧、光滑的肿物,一般无肝掌、蜘蛛痣等肝硬化的体征。

睾丸树胶样肿

本病在发病年龄与性别上无一定规律,亦无明确临床症状,多为超声偶然发现。炎性假瘤的最后诊断仍须病理学的诊断,手术前诊断通过超声引导下细针穿刺活检可明确其诊断。

后天性梅毒第三期可侵犯睾丸,病变有两种,较常见的一种为树胶样肿;另一种为弥漫性炎症与纤维化。睾丸树胶样肿呈睾丸进行性肿大,无明显疼痛。直径一般为1~3cm,质较韧,切面为黄色不规则的坏死组织,周围包围一厚层纤维组织。镜下可见坏死组织中仍保持原有组织结构的痕迹,周围的纤维组织中有大量淋巴细胞和浆细胞浸润,亦可见多核巨细胞。树胶样肿旁和小血管内常可见闭塞性动脉内膜炎。弥漫性炎与纤维化的睾丸无明显肿大。镜检为弥漫性纤维组织增生,其中有大量淋巴细胞和浆细胞浸润,细精管萎缩。

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精子性肉芽肿

多属正常。部分患者可有贫血、白细胞轻度或中度升高、血沉加快、血浆C反应蛋白增高,少数也可有ALP、ALT、γ-GT、LDH等升高,HBsAg阴性,AFP多为正常。国内外有报道少数病例AFP升高。国内报道一组25例中有2例AFP升高,手术切除证实为炎性假瘤;国外报道1例AFP高达1080μg/L,术后病理报告为肝脏炎性假瘤伴肝细胞增生。个别患者AFP升高的机制、规律、临床意义如何,尚待进一步研究。

精子性肉芽肿(spermaticgranuloma)是由于附睾炎症或外伤,损伤输精管道致精子溢出至间质内而引起的病变。

超声检查可见肝脏正常,肿瘤为圆形或椭圆形肿块,小者仅2cm,边界清晰,Doppler为少血。如果肿块位于肝脏表面与腹壁有炎性粘连,常可在声像图上发现。CT扫描肝脏无硬化表现,脾脏不肿大,病变部门呈低密度影,边界清晰,小的炎性假瘤很难与肝癌相鉴别。但注射造影剂后与血管瘤鉴别较易。MRI近年来应用于肝脏诊断,肝脏炎性假瘤的肝脏表面光滑,门静脉不扩张,脾脏不肿大,肿瘤在T1加权像上表现为低信号,病灶附近血管无受压、变窄、移位,T2加权像上表现为高信号且边界清晰。选择性肝脏血管造影对于通过上述检查不能诊断者具有重要意义,炎性假瘤表现为无血供或无血管增生像,这一点可与肝癌相鉴别。

病变

炎性假瘤除与肝血管瘤、肝腺瘤和局灶性增生性相鉴别外,主要应与肝细胞癌进行鉴别,以下几点有助于肝脏炎性假瘤的诊断:①病程较长,症状较轻全身情况好,或有不明原因发热的肝脏占位病变;②无肝炎病史,HBsAg阴性,无肝硬化,肝功能正常;③AFP阴性;④B超、CT等影像学检查为肝占位病变,但血管造影有助于区别;⑤B超或CT引导下穿刺活检为多种慢性炎性细胞,而无肿瘤细胞。

肉眼观,常在附睾的上极见一灰白色或灰黄色结节,直径一般在0。5~3cm。切面可见结节内含黄色或棕黄色物质。镜下,病变主要发生在附睾间质,早期主要为中性粒细胞和巨噬细胞浸润,中央为溢出或退化的精子;晚期病灶为结核样肉芽肿,由类上皮细胞、淋巴细胞和组织细胞组成,可见多核巨细胞,肉芽肿中央为退化的精子及细胞碎片,周围纤维母细胞增生,最后肉芽肿可能为纤维组织代替,形成玻璃样变的纤维性结节。

个别IPT患者可并发门静高压症。尽管肺部炎性假瘤有2.7%的癌变可能,但肝脏炎性假瘤尚未见癌变的报道。

输精管精子性肉节肿可能与机械性阻塞有关,常在输精管上形成多个硬结。其病变与附睾者相似。