图1、 通过自由基加成/碳-碳偶联的策略合成4-取代吡啶,双路易斯碱协同均裂硼-硼键

近期,南京大学化学化工学院黎书华教授课题组与朱成建教授课题组合作,
通过量子化学计算预测了一种新的硼-硼键活化模式,
并设计实验验证了该模式。相关成果以“Homolytic Cleavage of B-B Bond by the
Cooperative Catalysis of Two Lewis Bases: Computational Design and
Experimental Verification”为题,发表于Angew. Chem. Int. Ed.上(DOI:
10.1002/anie.201511917)。

近期,南京大学化学化工学院黎书华课题组在计算驱动的合成化学中取得新进展:他们与程旭副教授课题组合作,通过量子化学计算、结合实验研究,发展了一种新的、无需金属参与的合成4-取代吡啶的方法,相关成果发表在美国化学会会志(J.
Am. Chem. Soc. 2017, 139, 3904)。

1,3-共轭二烯的选择性氢芳基化是一种简单、高效的合成烯丙基取代芳烃的方法,在合成化学上具有重大意义。目前,该类烯烃的氢芳基化反应往往通过渡金属催化芳烃的C-H键活化机制或金属路易斯酸催化的芳烃的傅-克烷基化机理发生。然而,这些体系通常需要较高的反应温度,并且其中涉及的碱性官能团在反应过程中往往存在兼容性的问题。因此,发展温和、高效的催化策略实现1,3-二烯的选择性氢芳基化是一个重要课题。

联硼类化合物是一类非常重要的试剂,可用于合成有机硼化合物,后者是有机合成中一类非常重要的合成子。因此,通过简单有效的方法实现联硼类化合物的活化、转化具有非常重要的意义。然而,该类试剂中B-B键本身具有较高的键能,实现联硼类化合物的活化转化大多需要过渡金属或者强碱的参与。

吡啶官能团是一类重要杂环结构,广泛存在于药物分子、功能材料中。合成取代吡啶衍生物的传统方法大多需要过渡金属催化剂或金属有机试剂的参与,适用范围受到各自特点的限制。因此,如何通过简单有效的方法、实现吡啶类化合物的合成或官能团化是一个重要的课题。

最近,我校化学化工学院黎书华课题组基于量子化学计算结合实验研究发展了一种新的氢芳基化方法,利用有机硼路易斯酸和苯酚类衍生物实现1,3-共轭二烯的选择性氢芳基化反应。相关成果发表在德国应用化学杂志(Angew.
Chem. Int. Ed, 2018, DOI: 10.1002/anie.201811729)。

黎书华课题组通过量子化学计算发现,如果联硼类化合物的两个sp2杂化的硼原子同时被路易斯碱缔合,形成一个B-B复合物,该复合物的硼-硼键有可能发生均裂反应。经过计算筛选,他们发现,利用4-氰基吡啶为路易斯碱,通过协同活化的模式,可以在较温和条件下活化B-B键,产生吡啶-硼基自由基。随后,电子顺磁共振光谱和自由基捕获实验证明了这一过程。

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图1、 通过自由基加成/碳-碳偶联的策略合成4-取代吡啶

图1. B3催化的1,3-共轭二烯与苯酚的选择性氢芳基化反应

Fig. 1 Homolytic B-B bond cleavage with 4-cyanopyridine.

2016年,黎书华课题组利用理论计算预测了双路易斯碱协同均裂硼-硼键产生吡啶-硼基自由基的方法。随后,他们与朱成建课题组合作通过实验验证了这种活化模式,并考察了该方法在不饱和化合物还原中的应用(Angew.
Chem. Int. Ed. 2016, 55,
5985)。计算结果表明,吡啶-硼自由基具有双功能特性:既可作为硼自由基参与还原反应,也有碳自由基的活性。利用吡啶-硼自由基这一奇特的双面性,黎书华课题组提出了通过自由基加成/碳-碳偶联的策略合成4-取代吡啶的新策略。量子化学计算预测该反应途径在热力学上是可行的。随后,他们与程旭课题组合作,通过高分辨质谱、分子内亲核加成反应及自由基钟等实验证实了这种新的反应机制。实验研究表明,以吡啶-硼自由基作为吡啶前体,以廉价易得的羰基衍生物(例如各种各样的醛、酮或芳香亚胺等)为官能团化试剂,可以很方便地实现一系列4-取代吡啶衍生物的合成。该方法无需过渡金属催化剂或金属有机试剂的参与,具有广泛的底物适用性及优良的官能团耐受性。他们还将该方法成功地应用于醋酸氢化可的松这种含有多种活性官能团的药物分子的结构修饰。

该工作中,理论计算发现B3与苯酚缔合形成的路易斯酸碱复合物I能够显著增强苯酚的酚羟基酸性,可将1,3-共轭二烯质子化,进而发生亲电烷基化反应并生成相应的氢芳基化产物4aa
。与其它竞争反应通道(如共轭二烯的二聚、产物的分子内环化等)相比,选择性生成1,2-氢芳基化产物是动力学有利的。后续实验条件的优化,以及同位素标记等实控制实验验证实了理论计算提出的机理。进一步的底物研究表明,以B3为催化剂,可以很方便地实现一系列1,3-共轭二烯和苯酚的氢芳基化反应。该方法也能实现克级规模的合成,得到的产物‒烯丙基苯酚类衍生物可进一步发生分子内环合反应,生成苯并四氢吡喃或苯并呋喃等衍生物。此外,作者还将该方法被成功地应用于复杂药物相关分子的结构修饰。

进一步,以4-氰基吡啶为催化剂,他们将这种新的活化模式成功地应用于偶氮类化合物中N=N双键的还原,亚砜的还原脱氧以及醌的还原等反应。

该工作利用吡啶-硼自由基的双功能特性,提出了自由基加成/碳-碳偶联合成碳-碳键的新策略,为合成4-取代吡啶衍生物提供了一种新方法,拓展了硼自由基在合成化学中的应用。

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黎书华课题组博士后王国强为该论文第一作者。本工作得到了科技部、团队自然科学基金委等部门在资金上的支持。

图2. 假设的B3催化的1,3-共轭二烯与苯酚的选择性氢芳基化反应机制

Fig. 2 4-Cyanopyridine-catalyzed reductive reactions with
B22.

(化学化工学院 科学技术处)

化学化工学院黎书华教授为该工作的通讯作者,化学化工学院王国强博士和博士生高留洲为该文章共同第一作者,程旭教授参与了论文的指导工作。该研究工作得到了国家自然科学基金等项目的资助。

该工作提出的“双路易斯碱协同均裂硼-硼键”的模式,以廉价易得的吡啶衍生物为催化剂,为联硼类化合物的活化转化提供了一种新的方法。这种活化模式也将为硼自由基化学带来新的启示。

(化学化工学院 科学技术处)

该项研究得到了国家自然科学基金委和科技部的资助。

(化学化工学院 科学技术处)