肝细胞重编程是门静脉肝脏损伤时实现肝细胞再生的主要方式,丰富对肝再生终止阶段调控的研究

南京大学医学院薛斌副教授在肝脏损伤后修复的调控研究中取得重要进展,其研究成果“PP2Acα
Positively Regulates Mice Liver Regeneration Termination through
AKT/GSK3β/Cyclin D1 Pathway”于2015年10月在线发表在肝脏病学杂志《Journal
of
Hepatology》。南京大学博士后来珊珊为该文的第一作者。南京大学高翔教授,李朝军教授,薛斌副教授为该论文的共同通讯作者。

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肝脏具有强大的再生能力,这种再生能力使得肝脏在受到损伤后能够迅速的实现肝脏重量以及肝脏功能的恢复。许多肝脏疾病,包括肝炎,肝硬化等都伴随着一定程度的肝细胞的再生,这是肝脏为了补偿病理过程中所遭受的肝损伤的一种保护机制。肝损伤后的再生过程是一个高度有序的、受到精细调控的过程。当肝恢复到损伤前重量时,在一系列通路调控下增殖的肝细胞会重新进入静止期,即实现肝再生的终止。到目前为止,肝再生终止的调控机制仍不清楚。PP2A是丝氨酸/苏氨酸残基蛋白磷酸酶家族中十分重要的一员,它和PP1调节了细胞内几乎90%的蛋白丝氨酸/苏氨酸的磷酸化。PP2A被报道参与了多种细胞功能的调节,包括细胞代谢、DNA复制、基因表达、信号转导、细胞周期、细胞分化以及凋亡等。本研究发现PP2A催化亚基α异构体在肝再生后期特异的高表达。通过基因靶向技术在肝细胞中特异性将PP2Acα基因敲除延迟了肝再生的终止,加速了肝损伤后肝功能的恢复。本项研究揭示了PP2Acα调控肝再生终止的分子机制,丰富对肝再生终止阶段调控的研究。为临床上利用PP2Acα进行慢性肝脏疾病、肝移植和肝癌的治疗中提供潜在的靶点。详细的研究结果请参见全文:doi:10.1016/j.jhep.2015.09.025

来源/东方IC

该研究得到了国家基础重大科学研究计划项目(2012CB524900),国家自然科学基金(30700794、31171306、31371373),及中国博士后基金(2013M541642)的资助。

新民晚报讯肝脏是人体内最重要的器官之一,由于其代谢解毒功能,经常受到各种外来物质的损伤,导致肝脏的再生能力严重下降,研究肝脏损伤再生及其分子调控机制具有重要意义。中科院分子细胞科学卓越创新中心惠利健研究组合作研究发现,细胞核中Arid1a蛋白调控肝细胞“再生基因”在正常的肝细胞中处于预打开的“待命”状态,让肝细胞可以更迅速地响应受损信号,激活肝脏“再生程序”。该研究从基因层面揭示了肝细胞重编程介导的肝脏损伤再生的分子基础,同时为利用药物靶向治疗肝脏损伤提供了新思路。

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近几年研究发现,肝细胞重编程是门静脉肝脏损伤时实现肝细胞再生的主要方式。肝细胞由肝前体细胞发育而来,在这类肝脏损伤中,肝细胞却以“逆生长”的方式反向分化成与肝前体细胞非常接近的类肝前体细胞,获得“新生”后二次发育成更多的肝细胞,参与肝脏再生。然而,这一系列肝细胞发生重编程的分子基础至今仍是未解之谜。

(医学院 科学技术处)

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图说:Arid1a调控肝细胞重编程机制 采访对象供图

在该研究中,科研人员发现细胞核中的Arid1a蛋白调控了肝细胞的重编程。敲除Arid1a的肝细胞在门静脉肝脏损伤后不再“逆生长”,导致肝脏的损伤修复出现缺陷。进一步通过对分子机制的探索发现,肝脏一旦发生损伤,转录因子YAP即被活化,它与“打开”状态下的肝细胞“再生基因”结合,可以开启肝脏的自动修复程序。而Arid1a蛋白可以调控肝细胞“再生基因”在正常肝细胞中预打开,YAP与肝细胞“再生基因”的结合由此变得更为高效快速,促使肝细胞“逆生长”,激活重编程。正是由于肝细胞存在“再生基因”预打开的特性,使肝细胞相对于肝脏中其它细胞具有更强的可塑性,可以通过重编程“逆生长”的方式来再生损伤的肝脏。

相关论文于北京时间7月3日深夜发表于国际权威学术期刊《细胞·干细胞》。